甲壳素及其衍生物在中药制药中的应用和前景
周　斌1,高文远 ,张铁军2,陈海霞1
(1.天津大学药物科学与技术学院,天津300072;2.天津药物研究院中药现代化部,天津300193)
[摘要]　综述了近年来甲壳素及其衍生物在中药制药中的研究和应用。甲壳素及其衍生物作为絮凝剂可以有效地保留药液中的有效成分,保持制剂的稳定性;降低药液中的重金属离子含量;甲壳素及其衍生物可生物降解,有良好的生物相容性和成膜性,是中药辅料的理想材质;对壳聚糖进行结构修饰和改性,大大提高其在中药制药中的应用范围。另指出目前存在的问题,并对今后的应用前景作了展望。
[关键词]　甲壳素;壳聚糖;药用辅料;絮凝剂;中药
[中图分类号]Ｒ283　[文献标识码]Ａ　[文章编号]1001 5302(2005)17 1313 04
[收稿日期]　2005 02 22
[通讯作者]　 高文远,Ｅ ｍａｉｌ:ｐｈａｒｍｇａｏ@ｔｊｕ.ｅｄｕ.ｃｎ　　
甲壳素又名甲壳质,壳多糖,是一种胺基多糖,大量存在于海洋节肢动物(虾、蟹)的甲壳中,也存在于低等动物菌类、昆虫、藻类细胞膜中,分布很广泛[1]。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰产物,又名甲壳胺或可溶性甲壳质,是生物界唯一的碱性多糖,甲壳素及其衍生物是一种丰富的自然资源,存储量仅次于维生素,地球上每年生成量达100亿吨。甲壳素及其衍生物是一种阳离子型天然高分子聚合物,有良好的成膜、絮凝、生物相容、可生物降解和无毒等特性,且本身具有抗菌、抗癌、抗病毒等药理作用,因此,甲壳素及其衍生物被广泛地应用于化工、纺织、食品、化妆品、生物医学、污水处理及功能高分子材料等领域。本综述对近年来甲壳素及其衍生物在中药制药工业中的应用和研究作简要概述。
1　甲壳素及其衍生物的理化性质
甲壳素(ｃｈｉｔｉｎ)是2 乙酰胺基 2 脱氧 β Ｄ 葡萄糖单体通过β 1,4糖苷键相连的线性生物高分子,结构单元式见图1(略)。壳聚糖(ｃｈｉｔｏｓａｎ)是甲壳素的脱乙酰产物,是2 胺基 2 脱氧 β Ｄ 葡萄糖的聚合体,是甲壳素脱乙酰化率大于60%的产品的特称,结构单元式见图2（略）。
甲壳素通常为白色或淡黄色无定型粉末,由于分子中乙酰胺基的存在,分子间形成很强的氢键,化学性质相当稳定,不溶于水、稀碱、碱和其他有机溶剂,溶于浓盐酸、硫酸等。脱乙酰后的壳聚糖呈白色或米黄色,溶解性能大大改善,可溶于稀酸水溶液。
壳聚糖分子中同时含有胺基、羟基,性质比较活泼,可以对其进行结构修饰,制得多种衍生物,大大提高其在中药制药业中的应用范围[2]。
2　甲壳素及其衍生物在中药水提液澄清中的应用  
中药水提液所含成分比较复杂,一些脂溶性成分、表面活性成分或有机大分子等,往往会一起共同形成10-5～10-7的胶体分散系,本身存在巨大的表面能,为热力学不稳定体系。传统的醇沉工艺在除去了大量的高分子化合物的同时,也破坏了胶体的稳定体系,不能起到稳定作用。且成本高,生产周期延长,药物成分损失严重[3 5]。而壳聚糖絮凝沉淀法却是以吸附架桥和电中和方式与药液中蛋白质、果胶等发生分子间作用,使之沉淀,除去溶液中的粗离子,保留了高分子多糖类,并利用高分子多糖、天然亲水胶体对疏水胶体的保护作用,提高中药制剂的稳定性。因此,壳聚糖在中药水提液澄清方面被越来越广泛的使用。
张彤等[6]选择了80味常用中药,用壳聚糖絮凝剂来精制中药水提液,对澄清效果进行了考察,并将絮凝液与醇沉液、水提液作了比较。结果表明,壳聚糖絮凝剂用于大多数单味中药浸提液均能起到一定的澄清作用,但澄清范围、条件各不相同,有一定的特异性;能有效保留大部分有效成分。但对水溶性较小的靛玉红有影响。所选中药浸提液ｐＨ均小于7,说明壳聚糖絮凝澄清剂应在酸性条件下使用。
殷放宙等[7]利用均匀设计法探讨壳聚糖用于精制降糖通脉水提液时对梓醇含量的影响,用高效液相色谱法对壳聚糖澄清法和乙醇醇沉后药液所含的梓醇含量进行了测定,结果表明:壳聚糖澄清法可以较好的保存降糖通脉君药地黄中有效成分梓醇的含量,壳聚糖澄清法可以替代醇沉法用于精制降糖通脉水提液。用壳聚糖絮凝法制成的丹参口服液[8]、黄芪口服液[9]、平疣口服液[10]、抗感颗粒[11]等,在保留指标成分及保持制剂稳定性方面均较佳,其疗效优于醇沉法。
王曙东等[12]用壳聚糖对含生物碱类成分中药浸提液进行了研究,并与水煎液、醇沉液作比较,结果表明:大部分中药都可达到澄清目的,淀粉含量高者效果较差,达到澄清所需要的澄清剂量与生药量有关,而与药液体积关系不大,澄清效果与中药的药用部位及药物所含生物碱的类型无关。另外,壳聚糖对平胃胶囊中苦参碱含量影响的实验研究也表明[13],采用天然絮凝剂壳聚糖进行纯化,用双波长薄层扫描法对君药苦参中有效成分苦参碱进行含量测定,其效果优于原采用水提醇沉法和高速离心法工艺。
陈燕等[14]研究半夏糖浆澄清工艺,半夏糖浆处方有生半夏、麻黄、紫菀、甘草、陈皮等8味中药组成,工业上采有水煎煮,再适当浓缩、加入砂糖、苯甲酸钠、陈皮酊、薄荷油即得。采用甲壳素澄清半夏糖浆,并与原生产工艺、自然离心和醇沉工艺比较,通过稳定性观察和总固体含量测定,证明甲壳素的澄清效果明显,且优于醇沉法,节省原料和工时,并最大限度保留了药液中有效成分。用壳聚糖絮凝剂处理八正合剂[15],也可以很好的除去药液中的混悬杂质,提高合剂的澄明度,壳聚糖用量少,工艺简单,且可以保留大黄素、栀子苷等主要有效成分,絮凝后药液稳定性好。
马勇等[16]将壳聚糖与膨闰土相结合,研制出一种复合吸附剂,用于中药药液中鞣酸的脱除,结果表明:对于高含量(0 5%)的鞣酸溶液,脱除率可达到50%。操作简单,易行。也有人将合成水溶性的羧甲基壳聚糖用于中药制剂的提纯,实验表明絮凝工艺优于水提醇沉工艺,有效成分保留好,工艺简单[17]。
壳聚糖对大多数中药水提液都有良好的澄清效果,但是,也有一些是例外,如在用壳聚糖来澄清小儿喜食糖浆方煎液时发现[18],与传统醇沉法相比,在除去总固体量,橙皮苷保留量及澄清度方面仍明显较差,这说明壳聚糖作为絮凝澄清剂使用有一定的适用范围,对含淀粉较多的中药,应慎重。
3　甲壳素及其衍生物对中药水提液中重金属离子的吸附作用
壳聚糖分子中存在胺基、羟基和其他基团,可以借氢键,也可借盐键形成具有类似网状的笼形分子,可以对许多金属离子进行螯合,因此能有效的吸附、分离溶液中的金属离子[19]。利用这个性质,对中药液体制剂进行研究,尤其是含有矿物类药物的中成药,以控制重金属含量,适应国际市场的要求。这对中药产品实现现代化,走向国际市场具有重要意义。
张彤等[20]研究壳聚糖澄清剂对中药水提液中锌、锰、钙及重金属铅的影响,用原子吸收分光光度计对澄清后的中药水提液中锌、锰、钙、铅等元素进行含量测定,并与醇沉法比较,结果表明,壳聚糖澄清工艺能明显提高锌、锰、钙等元素的转移率,同时对重金属元素铅有一定的去除作用。通过红外及紫外光谱分析[21],壳聚糖分子的 ＮＨ2, ＯＨ和Ｃ Ｏ Ｃ与金属Ｐｂ2+离子能发生很强的吸附作用。
黄秉南等[22]在用壳聚糖配成的澄清剂对山楂等中药复方水提液澄清研究时发现,壳聚糖不仅可以除去大分子的树脂、树胶、蛋白质等,同时对重金属离子有捕集作用,从而可降低重金属含量,提高药品质量。
此外,用交联、接枝等化学方法对壳聚糖进行改性[23,24],制得水不溶性的交联壳聚糖和接枝羧基壳聚糖聚合物,研究结果表明,这种壳聚糖在酸性水溶液中不溶胀,在ｐＨ为7～8时,对Ｐｂ2+和Ｃｄ2+等重金属离子有很好的吸附效果和较大的吸附容量。利用壳聚糖Ｃ2位上活泼氨基与丙酮酸进行大分子反应,合成了带高取代羧基,能溶于水的功能聚合物 丙酮酸改性壳聚糖,其对低浓度Ｃｕ2+,Ｚｎ2+,Ｃｏ2+等重金属离子的去除率分别达到100%,99 8%和40 5%,溶解性能和吸附性能均有较大提高[25]。因此,研究改性壳聚糖对中药产品中重金属离子的去除作用,将有积极的意义。
4　甲壳素及其衍生物在中药辅料中的应用
药用辅料是构成药物制剂不可缺少的基本成分,它可以赋予药物制剂以必要的物理、化学、药理和生物学性质。尤其是药物高分子化合物的不断出现,为剂型的改进与创新提供了丰富的物质基础。甲壳素及其衍生物具有生物降解性和良好的生物相容性、成膜性[26],安全低毒[27,28],以及本身具有一定疗效等特点,是一种极有潜力的新药药物制剂辅料。
4. 1　用作片剂的崩解剂
中药片剂具有疗效确切、使用方便、患者易接受等优点。但是由于崩解慢,溶出差,生物利用度较低,使用受到一定限制。王中彦等[29]以甲壳素作为崩解剂,制备肝炎宁和穿心莲浸膏片,并与以淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及微晶纤维素为崩解剂的片剂进行比较,结果表明,甲壳素的崩解性能优于上述4种崩解剂。壳聚糖还有良好的粘性和润滑性,可作为直接压片的赋型剂。
4 2　用作缓控释材料
壳聚糖的安全和低毒,可生物降解,生物相容性好,使得壳聚糖成为理想的缓控释材料成为可能。吴海珊等[30]以交联壳聚糖为载体,制备了绞股蓝总皂苷缓释微球,此壳聚糖微球在水和人工胃液中均具有显著的缓释作用。
王凯等[31]研究以壳聚糖为基质,以丹参为主药制备的丹参药膜的体外释药特性,以ＨＰＬＣ测定药膜中丹参酮ⅡＡ和隐丹参酮在37 5℃释放动力学,结果表明,丹参酮ⅡＡ的释放符合Ｈｉｇｕｃｈｉ方程,该药膜对丹参酮ⅡＡ有缓释作用,而对隐丹参酮无缓释作用。
对壳聚糖进行改性合成羧甲基壳聚糖[32],作为植入环丙沙星微球的缓释辅料,采用乳化交联技术制备微球,研究体外释放特性时发现,环丙沙星微球的体外释放时间可达7ｄ以上,释放行为符合Ｈｉｇｕｃｈｉ方程。因此,对甲壳素和壳聚糖进行各种修饰,引入多功能基团,改善其在水中的溶解性能,将进一步扩大其作为控释辅料的应用范围。
4 3　用作复合药膜材料
甲壳素及其衍生物有较好的成膜性,成膜后有一定的抗拉性、柔软性、吸湿性,生物相容性好,无毒性。当植入生物体内或覆盖在创伤表面,引起的生物组织反应小,且可被组织中的酶降解。在强酸性介质中壳聚糖膜不稳定,在弱酸性及中性介质中膜较稳定,溶菌酶对膜的生物降解有促进作用[33]。
用高科技手段,将壳聚糖和紫草、白芷、血竭、珍珠等中药有效成分相结合,制成壳聚糖复合药膜[34],治疗大鼠体表溃疡的机理研究表明,壳聚糖中药复合药膜可以通过刺激机体分泌大量的吞噬细胞及促进毛细血管内皮生长因子、增值细胞核抗原释放,促进肉芽组织生长,减少纤维组织的增生,加快溃疡愈合的过程。并且在临床治疗83例难治性溃疡病人中,痊愈79例,好转4例,全部有效[35]。
沈静等[36]以丹参为主药,以壳聚糖和明胶为基质,制备丹参药膜,研究对消化道吻合口愈合机制表明,丹参药膜局部应用促进炎症反应、毛细血管增生和胶原合成的作用均优于丹参全身用药。丹参药膜在消化道器官吻合口愈合的过程中具有促进正常细胞再生的积极作用,且作用强于丹参注射液。
4 4　目前存在的问题和前景展望
利用甲壳素及其衍生物的吸附和絮凝作用,进行澄清工艺改进,控制药物中重金属离子含量的研究,大多数还局限在实验室研究阶段,还不能有效的应用到工业化生产中。
甲壳素及其衍生物虽然在生物医药领域有许多应用,但是还没有作为药用辅料的统一标准[37],直接影响到用于中药提取液澄清过程中技术参数的确定,其中脱乙酰度关系到壳聚糖的溶解性、黏度、絮凝能力等性能。因此有必要建立药用辅料的质量标准,对其质量有明确的要求,包括性状、鉴别、检查和含量测定四大部分。
甲壳素是一种胺基多糖,在自然界大量存在。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰产物,其毒性低可生物降解,可被体内组织中酶降解,具有良好生物相容性。因此甲壳素及其衍生物用于中药水提液、辅料中是安全的,但是,壳聚糖本身有一定药理功效,在中药制药中或多或少会有一些残留,故使用过程中应对其残留量作一定探讨和说明。
由于甲壳素及其衍生物的化学修饰方法不同,其分子质量大小也不同,故具有不同的作用和用途;对其研究的深度和广度还远远不能适应日益发展的中药事业。总之,随着科学技术的不断进步以及对甲壳素及其衍生物的研究的进一步深入,这一类具有独特性能的高分子化合物,必将在中药制药工业中有光明的前途和应用前景。
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　　　　　　　　　　　      摘自《中国中药杂志》第30卷第17期2005年9月