老年性疾病药物治疗进展
类型:临床用药     发表时间:2003/12/24 10:02:04
随着人口老龄化进程的日趋加速,关注老年人健康,提高人类生活质量,已经成为当今医药工作者面临的一大课题。本文主要介绍目前逐渐为人们重视的几种影响老年人生活和健康的疾病(如骨质疏松症、良性前列腺增生、男子性功能障碍、阿尔茨海默病、帕金森病)的药物治疗近况,并介绍几种新药的临床研究。
全球针对各种老年,(生疾病的新药近年不断开发并获准上市。为满足老年患者的临床需求,2002年美国约有135家制药公司和生物技术公司致力于老年性疾病的新药研发,正在开发的用于阿尔茨海默病(AD)、关节炎、骨质疏松症和帕金森病(PD)等疾病的治疗药物有294个。针对心脏病、癌症和中风治疗的有500种候选药物。另正在开发的800多种药物有望不仅延长人类的寿命,更能改善人们的生活质量。本文着重探讨影响老年人生活质量的某些疾病及其治疗药物。几种老年性疾病及其药物治疗骨质疏松症骨质疏松症是更年期妇女的常见疾病。全球约有2亿多妇女罹患骨质疏松症,50岁以上妇女中每3位妇女就可能有1例出现骨质疏松症。罹患骨质疏松症的男女性别比为1:4。据专家估计全球髋骨骨折的病例数至2005年可能由目前的每年170万例增加到每年600万例以上。髋骨骨折是美国老年妇女的第12大死亡原因。髋骨骨折患者骨折后第1年的死亡率明显增加。欧洲和美国,用于230万骨质疏松症的骨折患者治疗的年医疗费用将近300亿美元。
临床骨质疏松症的治疗目的在于预防骨折、减轻疼痛以及维持患者的机体功能。目前有效的治疗药物主要有激素替代疗法(结合雌激素),选择性雌激素受体调节剂(如他莫昔芬,雷诺昔芬),双膦酸盐类药物(阿仑膦酸钠,利塞膦酸钠)等。
激素替代疗法曾经是绝经妇女的理想选择,可有效改善绝经妇女的潮热症状,切实改善妇女的骨健康。但是,目前最新的观点并不推荐仅仅为了骨健康而使用激素替代疗法。近期有关研究发现,激素替代疗法可能增加乳腺癌牙口子宫内膜癌的危险性,最新发表于JAMA杂志的一项研究也证实了激素替代疗法与乳腺癌的关联性。随着人们对有关危险性认识的日渐明了,大多数原先接受激素替代疗法的妇女正开始停用或考虑停用激素替代疗法。然而,人们又将面临停用激素替代疗法可能带来骨质急速丢失以及各种骨折危险性增加等隋况,研究提示,双膦酸盐类药物可能有助于改善这一局面,因此近来倍受人们关注。
双膦酸盐类药物最早在20世纪70~80年代即有产品上市,然而,直至20世纪90年代阿仑膦酸钠开发上市才逐渐引起人们的关注。在双膦酸盐类药物中,由默克公司开发的阿仑膦酸钠是迄今为止研究最为广泛的品种。阿仑膦酸钠有望成为骨质疏松症治疗的“金标准”。近期多项研究显示其是当今绝经妇女较为理想的治疗药物。阿仑膦酸钠于1994年在意大利首次上市,目前已进入中国市场,商品名为福善美。之后出现了第二、第三代产品。含氮的第三代双膦酸盐类药物利塞膦酸钠,具有强效的抗骨吸收作用,且骨矿化抑制作用不强,可用于骨质疏松症的治疗,是一种重要的骨质疏松症治疗药物,1998年在美国首次上市。目前全球上市的双膦酸盐类药物有多种,默克公司新近又开发上市了奈立膦酸(neridronicacid),该药于2002年在意大利首次上市。

良性前列腺增生(BPH)

BPH是男性老年患者的常见病,约影响半数60岁以上的男性,而80岁以上的老年患者,其患病率高达80%。BPH可引起不同程度的膀胱输出受阻,并因排尿不畅和膀胱快速充盈而导致进展性尿频和尿急,患者夜间遗尿的发生率增加。病因主要是体内二氢睾酮(DHT)水平的升高。据统计,全球约有2300万患者,美国每年新诊断病例约为1300万,而接受治疗的患者仅200万。目前临床标准治疗方案为手术治疗,接受药物治疗者仅是很小的一部分患者。全球用于BPH的药物销售额约为5~20亿美元。
目前临床BPH治疗药物主要有:α1受体阻断剂(如坦洛新,多沙唑嗪,特拉唑嗪),5α-还原酶抑制剂(如非那雄胺)等。促黄体(生成)激素释放激素(LHRH)拮抗剂西曲瑞克(cetrorelix)用于女性不孕症治疗1999年在德国首次上市,有关其用于BPH治疗目前正处于Ⅱ期临床研究中。5α-还原酶抑制剂可有效缩小肥大的前列腺体积,但起效较慢;而α1受体阻断剂对于改善患者的症状较为有效,并且起效较快。近期进行了多项针对有关药物作用机制的研究,如α1受体阻断剂多沙唑嗪通过诱导细胞凋亡抑制前列腺增生,以及5α-还原酶抑制剂非那雄胺对血管内皮生长因子的作用等。
5α还原酶抑制剂是目前临床BPH的主要治疗药物之一,非那雄胺2000年在中国上市,其适应证还包括男性脱发。2003年用于BPH治疗的又一新药度他雄胺(dutasteride)在美国首次上市。
男子性功能障碍全球男子性功能障碍病例约1.5亿,美国约3000万,我国约有1亿。日本60~69岁男性中出现严重性功能障碍症者达15.9%。全球男子性功能障碍治疗药物市场超过2亿美元。尽管随着药物疗效的改进,更多的患者开始接受药物治疗,但是调查显示不少患者认为勃起功能障碍(ED)是人体随着年龄增长而出现的正常现象,或是可以通过自我调节得到改善,因而有较大一部分患者未接受治疗。可见该市场发展潜力较大。
目前临床治疗药物包括磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂,如西地那非,伐地那非(vardenafil);多巴胺受体激动剂,如阿扑吗啡;以及其他海绵体内或非海绵体内给药制剂如前列地尔。西地那非是近年辉瑞公司的主推产品,它的上市为ED患者带来了福音,无疑也为公司创造了可观的利润。有关西地那非对肺动脉高压、心力衰竭、抑郁症以及糖尿病患者的疗效评价是近期的研究热点。研究显示,西地那非治疗抑郁症以及糖尿病患者的性功能异常有效。美国LillyIcos公司研制的另一个PDE-5抑制剂tadalafil,2003年4月在欧洲多个国家同时上市,用于男子性功能障碍,该药用于女子性功能疾病的治疗也在研究中。多项研究显示,tadalafil可改善轻至重度男子性功能障碍患者的症状。
PDE-5抑制剂是目前临床ED的首选治疗药物,辉瑞公司开发的第一代PDE-5抑制剂西地那非2000年已在中国上市,第二代产品伐地那非,由德国拜耳公司开发,2003年3月在英国首次上市,目前已在欧洲13个国家上市,并正加紧在中国和美国注册。

阿尔茨海默病(AD)

AD是痴呆的最常见类型,主要发生在50岁以上的人群中。AD患者在大脑皮质以及大脑其他部位的细胞缺失,影响了乙酰胆碱传导神经元及其靶神经细胞,主要症状是记忆缺失。近期研究发现,某些患者因遗传缺陷而产生大量的B淀粉样蛋白,该蛋白存在于AD患者的脑部。
全球65岁以上人群中AD的发病率约为10%,而85岁以上则为50%。全球约有1500万AD患者,美国约400万。全球AD治疗药物销售额2000年达到8.4亿美元。临床AD的一般治疗原则与各种痴呆症治疗类似。目前主要的治疗药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂,其主要针对患者的认知症状,药物可用于改善或至少能阻止或减缓衰退进程,且在疾病早期即开始治疗,一般疗效较好。临床研究提示,疾病初期使用胆碱能药物可改善和维持轻至中度AD患者的认知以及机体功能,但随着时间的推移,患者仍可出现机能衰退,提示药物治疗并不能终止疾病的进展,但是可以减缓疾病的进程。正在开发的新的治疗将针对疾病进程以及潜在的疾病逆转过程。
由卫材(Eisai)公司开发的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(donepezil),可用于包括AD在内的痴呆治疗。1997年首次在美国上市,之后陆续在其他多个国家上市,目前已在包括中国在内的50多个国家和地区获准上市。多奈哌齐(5和10mg)可改善轻至中度AD患者的认知和总体功能,其疗效可持续至52周,有效维持患者的部分日常生活活动(ADL),安全性和耐受性良好。使用多奈哌齐和加兰他敏联合治疗可使患者的认知能力至少维持12个月,减缓AD进程。
诺华公司开发的利斯的明,为选择性作用于中枢的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,口服给药有效,2000年在中国、美国和加拿大上市,用于AD治疗。有关其用于血管性痴呆的治疗目前尚处于Ⅲ期临床研究之中。
帕金森病(PD)PD是一种中枢神经系统进展性疾病,因多巴胺水平的异常降低而出现各种症状,如僵硬、震颤、迟钝、运动减弱、平衡和步行困难,还可出现抑郁、体位畸形和语言困难等。
据报道,美国现有PD患者约150万,年新诊断病例约5万,60岁以上人群中PD的年发病率达1%。美国每年用于PD的费用高达100亿美元。近期北京协和医院等报道称,目前国内PD患者总人数已达172万,55岁以上人群PD患病率近1%。PD已成为严重影响人类健康的一大顽疾。
PD的临床治疗药物主要为左旋多巴,以及多巴胺(DA)受体激动剂(如卡麦角林),DA增效剂(如金刚烷胺),抗胆碱药(如苯海索)等,近年开发的治疗药物主要有新型选择性多巴胺受体激动剂和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)。但是左旋多巴依然是目前临床最为有效的PD治疗药物,为PD药物治疗的“金标准”。芬兰OrionPharma公司研发的口服儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋用于PD治疗目前已在美国、英国、加拿大等70个国家和地区上市。
葛兰素史克公司开发的多巴胺D2受体激动剂罗匹尼罗用于PD治疗目前处于Ⅲ期临床研究之中。

新药临床评价

奈立膦酸(neridronicacid)

成骨不全(OI)是一种发生于结缔组织的遗传性疾病,特征是骨脆性增加。近期研究显示,双膦酸盐类药物可能是该病最有潜力的治疗药物,能有效治疗儿童OI患者,同时对成年OI患者也有效。意大利一项最新临床研究显示,OI成人静注奈立膦酸钠可有效增加患者的脊柱、髋骨骨矿物质密度。
发表于老年临床研究杂志的意大利另一项研究,旨在评价奈立膦酸对类风湿性关节炎(RA)患者的炎症和骨吸收的影响。该项双盲研究有45例活动性RA患者参与,患者随机接受单剂静脉输注奈立膦酸25(15例)或50mg(15例),或安慰剂(15例)。研究在治疗前、治疗后的第7和第21天,分别对有关疾病活动性指标,如红细胞沉降率(ESR),C-反应蛋白(CRP)和Ritchie关节指数等进行评价,同时进行针对骨吸收的尿游离脱氧吡啶酚(DPyr)、I型胶原氨基末端肽(NTx)和羟脯氨酸(OHP)进行评价。结果显示,治疗第7天,与奈立膦酸50mg组相比,奈立膦酸25mg组ESR明显降低(P=O.002),而与安慰剂相比,奈立膦酸25mg组CRP出现显著的降低(P=0.036)。有关骨吸收指标提示,治疗第7天,奈立膦酸25和50mg两种剂量组与安慰剂相比NTx显著降低(分别为P<0.0005和P=0.003),OHP也显著降低(P分别为0.001和0.004)。治疗21天,与安慰剂相比,奈立膦酸50mg组OHP显著降低(P=O.017)。研究中三组患者的DPyr水平未见变化。研究提示,奈立膦酸仅低剂量显著改善ESR和CRP。尿NTx和OHP出现的短暂的显著降低,说明两种剂量的奈立膦酸均能显著抑制骨吸收,但对DPyr未见有任何作用。
度他雄胺(dutasteride)
度他雄胺是由葛兰素史克公司开发的用于BPH治疗的新药,为I型和Ⅱ型5α还原酶同工酶双重抑制剂,2003年1月在美国首次上市,之后相继在瑞士、挪威和英国上市。
有研究评价了度他雄胺的疗效和安全性。参与研究的共有4325例中至重度BPH患者(其中对照组2951例),符合标准的患者入选3项独立临床研究并随机接受0.5mg度他雄胺或安慰剂。
经过为期1个月的单盲安慰剂过渡期,参与研究的患者随机接受24个月的双盲多中心疗效评价研究。结果显示,与基线相比,24个月时血清二氢睾酮降低90.2%(中位值-93.7%;P<0.001),总前列腺及过渡区体积分别降低25.7%和20.4%(P<0.001)。美国泌尿协会症状评分在治疗3个月时即出现改善,至6个月时获得显著改善(P<0.001),24个月时降低4.5个百分点(21.4%,P<0.001)。最大峰流速在治疗1个月时改善显著(P<0.01),24个月时增加至2.2ml/s(P<0.001)。从而,可使急性尿潴留危险性降低57%,前列腺相关的手术危险性与安慰剂相比降低48%,且耐受性良好。

罗匹尼罗(ropinirole)

本品由葛兰素史克公司开发,早在1996年即已在英国上市,1997年在美国上市。有关其用于多动腿综合征治疗计划于2003年在欧洲和美国进行有关注册申请。而其用于静坐不能适应证目前正在进行Ⅲ期临床研究。此外,本品的长效制剂也正在积极的开发之中。
临床前研究提示,罗匹尼罗可能对PD患者具有神经保护作用。一项由健康志愿者参与的临床研究结果显示,与左旋多巴治疗组相比,接受罗匹尼罗治疗的患者纹状体DA存储降低减缓。研究提示113l,罗匹尼罗可以减缓PD进程,且疗效优于左旋多巴。新的多巴胺激动剂如罗匹尼罗和普拉克索可有效治疗PD,但某些不良反应是其临床应用的主要限制因素,有关安全性研究分析显示,就药物相关的眩晕、恶心和低血压危险性方面,与左旋多巴相比,罗匹尼罗和普拉克索无论单独使用或联合应用均未见明显差异,但是与安慰剂相比,罗匹尼罗的低血压和嗜睡危险性较普拉克索高,而普拉克索引起幻觉危险性较罗匹尼罗高。

伐地那非(vardenafil)

有关研究显示,伐地那非治疗ED有效。前期报道的首项大规模临床研究总计601例男性轻至重度ED患者参与,该项多中心随机双盲安慰剂对照研究为期12周,患者随机接受安慰剂或5、10和20mg伐地那非,主要终点评定采用国际Q3和Q4勃起功能指标(IIEF)。与安慰剂相比,接受5,10和20mg伐地那非者Q3指标(分别为1.2,1.3和1.5)相对于基线值均有改善(安慰剂为0.2,P<O.001),Q4指标(1.4,1.5和1.7)也有类似改善(安慰剂为0.5,P<0.001)。3种剂量伐地那非组的性交成功率在71%~75%。同时与安慰剂相比,20mg剂量组勃起总体评价问卷评分(GAQ)改善为80%,而相应的安慰剂组仅为30%。最常见的与治疗有关的突发性不良反应为头痛(7%~15%),潮热(10%—11%),消化不良或鼻炎(7%)。总之,对于有多种原因引起的ED病症患者,使用伐地那非治疗可获得满意的疗效而不良反应相对较低。
有关伐地那非在糖尿病患者中的应用研究近期也见有报道。

利斯的明(rivastiqminetartrate)

利斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂,能有效治疗轻至中度痴呆症状,2000年获得美国FDA批准用于AD治疗。美国南加州大学进行的一项研究综合分析了有关利斯的明的临床疗效以及不良反应等报道。结果显示,利斯的明可改善或维持轻至中度AD患者的认知功能以及总体功能(如ADL),不良反应通常为轻至中度,主要为胃肠道反应。使用利斯的明治疗2年,可降低患者的护理费用。
意大利一项有关利斯的明在AD患者中的最新治疗数据提示,其可有效改善轻至中度AD患者的症状,且疗效可持续较长一段时间。欧洲基础疗效评价参数显示,利斯的明可明显延缓AD患者的病情进展,如认知功能,日常生活行为能力,以及患者本人、监护人员和医生对病情的总体评定。此外,本品能显著改善AD患者的行为障碍。近期研究提示,本品对中至重度AD、混合性痴呆等有效。初步研究还提示,本品对血管性痴呆以及PD有关的痴呆治疗有效,且可降低治疗费用。

摘自《世界临床药物》

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